与西晋对峙。
晋武帝司马炎一直有伐吴之志，但朝中大臣对此意见不一，以贾充、荀勖为首的保守派认为东吴国力强盛，且有长江天险阻隔，伐吴风险过大，极力反对；
而杜预、羊祜等有识之士则认为，东吴君主孙皓残暴无道，朝政混乱，百姓怨声载道，正是伐吴的最佳时机。
其中，羊祜是杜预在伐吴大业上的重要盟友，两人志同道合，经常一起探讨伐吴策略。
羊祜任荆州都督期间，积极为伐吴做准备，他安抚百姓、训练军队、囤积粮草，还多次派人暗中了解东吴的军情。
杜预则在朝中为羊祜发声，驳斥保守派的观点，坚定晋武帝伐吴的决心。
咸宁四年（公元278年），羊祜病重，临终前向晋武帝推荐杜预接替自己担任荆州都督，主持伐吴事宜。
晋武帝采纳了羊祜的建议，任命杜预为镇南大将军、都督荆州诸军事。
杜预到任后，首先继承了羊祜的政策，继续安抚百姓、训练军队，同时进一步完善伐吴的作战计划。
他深知，长江天险是东吴的最大依仗，要想伐吴成功，必须先打破东吴的长江防线。
为此，杜预做了一系列周密的准备：他派人暗中联络东吴的一些不满孙皓统治的将领，争取他们的支持；他下令打造大量战船，训练水军，提高晋军的水战能力；他还亲自勘察长江沿线的地形，确定了进攻的重点方向与路线。
咸宁五年（公元279年），杜预认为伐吴的时机已经成熟，他多次上书晋武帝，请求立即出兵伐吴。
在杜预的再三恳请下，晋武帝终于下定决心，下令兵分六路伐吴：一路由杜预率领，进攻荆州；一路由王濬率领，从益州顺长江而下，进攻武昌、建业；另外四路分别从扬州、徐州等方向进攻东吴的其他地区，形成合围之势。
伐吴之战打响后，杜预率领晋军主力迅速向荆州发起进攻。
他采取了“先易后难、逐个击破”的策略，首先攻克了东吴在荆州的重镇西陵，斩杀了东吴的西陵督张政。
张政是东吴的名将，素有威望，他的战死极大地动摇了东吴军队的军心。
攻克西陵后，杜预率领晋军乘胜追击，先后攻克了江陵、公安等重要城池，很快便占领了整个荆州地区。
在进攻江陵的过程中，杜预展现出了高超的军事谋略。
当时，江陵城防坚固，东吴守军凭借城池顽强抵抗，晋军久攻不下。
杜预并没有一味地强行攻城，而是派人截断了东吴守军的粮草补给线，并散布谣言，说晋军已经找到了攻破江陵城的秘密方法。
东吴守军得知后，军心大乱，许多士兵纷纷逃亡。
杜预趁机下令发起总攻，一举攻破了江陵城。
占领荆州后，杜预并没有停止前进的步伐，他一方面安抚荆州百姓，恢复当地的生产生活秩序，另一方面继续率领晋军向东进军，配合其他几路晋军进攻东吴的腹地。
在进军途中，杜预还多次为其他几路晋军提供支援与建议。
例如，王濬率领的晋军在进攻武昌时遇到了阻力，杜预立即派军队前往支援，并写信给王濬，建议他不要在武昌停留过久，应乘胜直取东吴的都城建业，一举消灭东吴。
王濬采纳了杜预的建议，率领晋军顺长江而下，很快便抵达了建业城下。
太康元年（公元280年），王濬率领晋军攻破建业，东吴君主孙皓被迫投降，东吴灭亡。
至此，西晋终于结束了自东汉末年以来长达近百年的分裂局面，实现了天下一统。
在伐吴之战中，杜预虽然没有亲自率军攻破建业，但他作为伐吴大业的主要策划者与执行者之一，凭借其周密的谋划、卓越的军事指挥才能，为伐吴之战的胜利立下了赫赫战功。
战后，杜预因功被封为当阳县侯，食邑万户，还被任命为司隶校尉，加位特进，成为西晋朝廷的重臣。
平定东吴后，杜预并没有居功自傲，而是将更多的精力投入到了治理地方与治学之中。
他先后担任过荆州都督、镇南大将军等职，在荆州地区任职期间，他继续推行一系列有利于百姓的政策：他主持修建了大量的水利工程，其中最着名的便是“杜预渠”。
杜预渠连接了长江与淮河两大水系，不仅方便了南北之间的交通与物资运输，还灌溉了沿线大片的农田，极大地促进了荆州地区的农业发展；他还重视教育，在荆州各地兴办学校，招收百姓子弟入学，传授儒家经典与实用知识，提高了当地百姓的文化素质。
除了治政与军事方面的成就外，杜预在学术领域也取得了极高的造诣，其中最突出的便是他对《左传》的注解。
《左传》是中国古代一部重要的编年体史书，记载了春秋时期各国的政治、军事、外交等方面的史实，但由于其文字晦涩难懂，且涉及大量的历史典故与礼仪制度，后人很难准确理解其含义。
杜预自幼便喜爱《左传》，经过多年的潜心研究，他终于完成了《春秋左氏经传集解》一书。
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